首都医科大学附属北京儿童医院、国家儿童医学中心自2017年6月起开设“遗传咨询诊疗团队”专科门诊，由知名遗传学家李巍教授领衔，为咨询者提供遗传咨询服务，帮助就诊者选择合适的遗传检测项目，对检测结果提供专业的解读，并为咨询者进行遗传病再生育风险分析和评估，解答咨询者提出的与遗传病有关的相关问题。普通门诊：每周三下午，门诊三层302诊台25诊室；特需门诊：每周四下午，门诊六层15诊室；罕见病MDT门诊：每周三下午，门诊六层会诊中心。就诊方式：前往内分泌遗传代谢病科诊区、眼科诊区、皮肤科诊区等，当日预约或择期自约至“遗传咨询诊疗团队”；门诊或住院患者可通过门诊部预约罕见病MDT门诊。

北京儿童医院顺义妇儿医院设立“遗传咨询门诊”，特邀首都医科大学附属北京儿童医院专家为就诊者提供遗传咨询、新生儿筛查结果解读等医疗服务。每周一、四、五下午出诊，实行网上预约。周一、四下午专家门诊和普通门诊以及周五下午普通门诊设在门诊楼二楼北侧遗传与生殖中心，周五下午特需门诊设在新门诊医技楼一楼东侧特需门诊区。

(2018-08-23开诊)

北京儿童医院李巍教授团队开展遗传咨询专家门诊，预约请与骨科唐盛平主任联系。

北京儿童医院李巍教授团队在河南省儿童医院开设遗传咨询专家门诊。预约请联系张耀东主任。

首都医科大学附属北京同仁医院皮肤科开设白化病与脱发专科门诊，由知名皮肤科专家魏爱华大夫主诊。门诊时间：1）每周四全天，地点为北京同仁医院亦庄院区皮肤科门诊。2）每周三全天，地点为北京同仁医院崇文门西区五层皮肤科。(2017-07-27开诊)

由英国莱斯特大学Thomas MG教授领衔的国际多中心协作组，收集了包括中国首都医科大学附属北京儿童医院和附属北京同仁医院共9个中心907例中央凹发育不良（Foveal Hypoplasia, FH）的基因型与表型的关联性。导致典型FH的基因包括19个白化病基因和PAX6, SLC38A8, FRMD7, AHR，以及导致非典型FH的CNGB3, CNGA3, GNAT2, PDE6C, PDE6H, ATF6等基因。根据临床表型的不同，FH共分为4级。导致典型FH的基因中，白化病基因、PAX6, SLC38A8, FRMD7分别占67.5%，21.8%, 6.8%, 3.5%。非典型FH患者的视力明显较典型FH弱。不同基因突变的FH分级有所不同。该结果对于FH的分型和预后判断具有重要指导意义。

首都医科大学附属北京儿童医院李巍教授团队与附属北京同仁医院魏爱华教授团队联合发布了迄今为止国际上最大的白化病分子流行病学调查结果。研究人员分析了2008-2020年完成的1146例中国白化病患者的基因诊断结果，总的分子诊断率为93.6%，比国际上其它团队的比例明显要高，特别是2016年常规使用二代高通量测序以来，诊断率高达97.3%。从明确诊断的患者各亚型分布来看，共诊断出14种不同基因的突变，其中中国人群中OCA-1, OCA-2, OCA-4分别占62.1%，17.4%，10.9%。共报道了不同白化病基因486种变异，其中TYR，SLC45A2, HPS1等基因具有中国人群的突变热点或者高频突变。此外，还发现一些变异位点的致病性具有人群特异性。这些结果为深入了解中国人群白化病基因型与表型的关系奠定了重要基础。

通过对北京儿童医院PICU自2017年7月-2020年2月收治的169例重症患儿进行全外显子组测序结果的分析，其中1/4患儿可明确分子诊断，临床表型越多，诊断率越高，这也体现在随访患儿中诊断率较高。另一方面，NICU收治的重症患儿因遗传病占比相对PICU收治患儿较高，基因组分析诊断率也较高。在明确诊断的病例中，遗传代谢病、神经肌肉疾病、多发畸形分别占33%，19%，14%。分子诊断结果对于多数患者的治疗方案改进及预后评估具有重要价值。因此，快速、准确的基因诊断是重症患儿的重要手段。

中国是结核病的高发区，世界卫生组织(WHO)推荐在结核病高发区实施新生儿卡介苗(BCG)的接种，对于减少结核病的发生和流行意义重大。我国自1986年实施该免疫计划以来，新生儿卡介苗接种率达到99%，取得了明显的防控效果。但是近年来越来越多的病例报道接种卡介苗后产生严重副反应的病例，甚至引发婴幼儿死亡。其中最主要的是由于原发性免疫缺陷(PID)。因PID引发的卡介苗播散性疾病主要包括三类：重症联合免疫缺陷、慢性肉芽肿病、孟德尔遗传性分枝杆菌病。北京儿童医院感染内科收治了多例因PID导致卡介苗播散的病例，与北京市儿科研究所多个科室合作，对这些病例的病原学、遗传学和免疫学进行鉴定，确定了病原是由于活卡介苗，遗传学上由于不同PID基因缺陷导致相应的免疫功能缺陷。国外一些国家在卡介苗接种前进行免疫缺陷病的筛查。近年来随着高通量测序技术的发展，应用到新生儿遗传病筛查领域，有可能使得PID被早期筛查出来，制定个体化免疫接种计划。因此建议在有条件的地方，在获得新生儿遗传学或免疫学筛查结果后，再考虑是否实施卡介苗接种。

全外显子组(WES)或全基因组(WGS)测序是目前儿科疑难重症常用的诊断手段，但其诊断时效性直接决定患儿的处置方法和预后。已有的文献报道，利用WGS对NICU患儿可达到36-73%的分子诊断阳性率，对于PICU患儿可达到25-45%的分子诊断阳性率。其中38-45%的患儿临床诊断中没有做出与分子诊断相符合的结果，表明WGS或WES等的分子诊断结果已经深刻改变了传统的诊断方法，并直接影响到24-34%患儿的预后。随着诊断流程的不断改进，从送样到出诊断结果已经大大缩短。来自美国San Diego的Rady儿童医院基因组医学中心Stephen Kingsmore领导的团队的最新研究结果表明，利用自然语言处理方法进行WGS分析结果的自动化处理，可将诊断流程缩短至19小时，这将对儿科重症的诊疗带来深刻的变化。

北京地区自2012年1月开始实施新生儿耳聋基因筛查。本文总结了2013年4月至2014年3月的180469例新筛结果，并随访到2018年2月。该项筛查涵盖GJB2, SLC26A4, GJB3, mtDNA-12S rRNA共9个常见变异位点。1,915 例(1.061%)表现为单侧或双侧听力受损，为诊断阳性病例。8,136例 (4.508%) 遗传筛查阳性（杂合、纯合、复合杂合、线粒体遗传均质或异质性）被召回，其中7,896例 (4.375%)听力筛查通过。40例(0.022%) 新生儿为GJB2 或SLC26A4 基因纯合或复合杂合变异，其中10例通过了听力筛查实验。409例 (0.227%) 具有mtDNA 12S rRNA 遗传均质或异质性 (m.1555A>G或 m.1494C>T), 其中405例听力筛查通过。统计表明，25% 的具有GJB2 或 SLC26A4 致病性变异的婴幼儿和99%携带m.1555A>G或m.1494C>T 变异的婴幼儿通过了听力筛查实验， 需要进一步随访是否出现迟发或轻度听力障碍。需要指出的是，由于影响听力的已知基因多达数百个，加上芯片技术只针对上述4个基因的9个位点，该项耳聋基因筛查阴性的患儿仍有一定比例的耳聋患者出现。此外，一些基因突变引起的听力损害，症状出现在成人甚至中老年，这类基因新生儿筛查阳性，听力筛查实验可以通过。

基因组检测发现的大量变异通常是用ACMG指南对其致病性进行评估。2018年11月，ACMG还建议对受检者进行随访后，对变异的致病性进行重评估，大约可提高10%的诊断率。这主要是由于表型的变化或新表型的出现，可能有助于对致病性变异的甄别。该项建议已经被多个协会或组织的遗传咨询所采纳。

CDH2基因编码N-cadherin, 参与细胞黏附和神经发育中的神经迁移和轴突寻路(pathfinding)等过程，但其突变与疾病的关系并未明确。利用全外显子组测序对9例表现为神经发育障碍的患者进行测序分析，发现CDH2基因的新发杂合性突变（7例错义，2例移码），细胞功能研究显示这些突变影响细胞黏附功能。患儿表现为多系统受累，包括胼胝体发育不全、轴突寻路障碍、心脏、研究、生殖器发育异常等，称之为ACOG综合征。

CIC-7是一种定位于溶酶体的Cl-/H+离子交换蛋白。利用全外显子组测序在2例无关个体中分别检测到CLCN7基因的新发突变 c.2144A>G（ p.Tyr715Cys），该突变位于CIC-7蛋白的C-末端，突变后导致患者皮肤成纤维细胞中溶酶体的pH值下降约0.2单位，进而影响溶酶体的功能和色素生成，表现为溶酶体贮积症（如肝肿大等）和白化病的表型。功能试验进一步证实该突变为显性遗传的功能获得性突变，使得溶酶体腔内H+升高，溶酶体等细胞器增大等。该研究提示CIC-7离子通道蛋白在细胞器酸化中发挥重要功能。

泌尿道畸形是常见的一种先天性畸形，其中一些被认为是单基因遗传病。通过对一个下泌尿道梗阻家系中的患者的全外显子组测序，发现共分离的编码basonuclin 2的BNC2基因的无义突变(c.2557C>T [p.Arg853∗])。进一步在其它无亲缘关系的下泌尿道梗阻患者中发现该基因不同位置的3种其它突变类型。小鼠和斑马鱼动物模型研究显示，该基因在泌尿道表达，并在斑马鱼中敲降该基因后，复制出下泌尿道梗阻的表型。表明BNC2基因突变可导致呈现常染色体显性遗传的下泌尿道梗阻。

精子的鞭毛异常如变短、扭曲、缺失或者形态异常，导致精子运动障碍，表现为弱精症等，是男性不育的常见原因。已知DNAH1, CFAP43, CFAP44, CFAP69, FSIP2以及WDR66等6个基因的突变可分别导致弱精症或精子畸形的发生。通过对168例不育症男性的全外显子组分析发现，其中5个无亲缘关系的个体均出现ARMC2基因的纯合致病性变异。通过CRISPR-Cas9技术制备Armc2基因突变小鼠，也复制出不育症的表型，提示ARMC2突变可导致弱精症和精子畸形发生。

激素抵抗性肾病综合征（SRNS）主要表现为高蛋白尿及局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)，又称足细胞病。在两个早发FSGS的X连锁家系中，通过全外显子组分析，发现TBC1D8B基因的突变。功能分析表明，它可能是Rab11b的GAP，参与内吞和再循环过程。其功能缺失导致足细胞的内吞和再循环障碍，最终可导致其迁移障碍和相关病理改变。在斑马鱼模型中，也出现TBC1D8B的缺陷可导致蛋白尿，该表型可被人源野生型基因所拯救。表明是TBC1D8B是SRNS或FSGS的致病基因。

原发性纤毛病(PCD)是一大类因不同基因突变导致的纤毛运动障碍，常表现为反复呼吸道感染、肾脏囊肿或积水、脑积水、不孕不育等。在2个无亲缘关系的PCD患者中，利用全外显子组测序分别发现GAS2L2基因的致病性变异。分别在体外培养细胞、小鼠和爪蛙模型中复制出纤毛发育障碍、粘液清除障碍等表型。表明其为PCD的新致病基因。

武汉大学生命科学学院宋保亮研究组与新疆医科大学马依彤团队合作，着重分析新疆地区少数民族——哈萨克族人群的基因图谱，最终发现LIMA1基因突变可导致人小肠胆固醇吸收效率下降、血浆LDL-C水平降低，突变携带者除胆固醇水平降低以外，各项指标健康，这提示LIMA1可以作为新的降胆固醇药物研发靶点，并且有助于理解为什么哈萨克族人虽然消耗较多牛羊肉，但心脑血管疾病患病率却低于汉族人群。

    ClinVar数据库收录的基因变异通常被认为是致病性变异。但收录这些变异的原始数据是否准确可靠尚需要确认。人群的差异导致的基因频率的差别可能也是误判的原因之一。研究者通过对10,495个无亲缘关系的个体的全基因组数据分析，对照ACMG建议的59种基因-疾病对和265种OrphaNet疾病相关的463个基因的变异数据，发现多达11.5%的疾病基因存在相关变异的误判。这提示基因数据分析者们如何用好ClinVar的数据，以及提醒ClinVar数据库管理者们如何进一步校正被误判的变异。

    胎儿型血红蛋白(HbF)向成人型血红蛋白(HbA)的转换是血红蛋白调控的关键步骤。有报道BCL11A的基因变异可影响这种转换过程，但具体机制不明。进一步的研究发现，g-珠蛋白的启动子区域内存在两个重复的TGACCA序列，是BCL11A的结合基序(motif)，控制其由gamma-珠蛋白向beta-珠蛋白的转换。其中远端的motif尤为重要，其突变后影响BCL11A与其结合，不能抑制gamma-珠蛋白的表达，表现为遗传性胎儿血红蛋白持续存在症(HPFH)。同样，通过基因编辑技术将远端的TGACCA基序进行突变，可以重新激活HbF的表达。这种分子开关的解开解释了遗传性血红蛋白病的发生机制，为其干预提供了重要靶点。

    有报道认为约42%的严重神经发育障碍患者携带基因编码区的新发(de novo)突变。但这些新发突变如果位于非编码的调控区是否也具有致病性，一直缺乏系统的研究。通过对约8000例发育迟缓的患者的全基因组调控元件的分析，发现无编码区突变的患者中，约1-3%的患者存在胎儿期脑表达基因调控元件的新发突变，其中约0.15%的患者的新发突变是致病性的，表现为常染色体显性遗传方式。该结果对于发育障碍患者的遗传检测和咨询具有重要意义。

    基因CRISPR/Cas9基因组编辑技术的广泛应用，美国人类遗传学会（ASHG）成立专门工作委员会，针对其在生殖细胞中的潜在应用发布了一个声明。该声明在2017年3月的ASHG委员会中获得通过。该工作委员会成员来自美国、加拿大、英国等遗传咨询或伦理组织，并经过亚洲、澳大利亚、南非等多个相关组织的授权同意发布。该声明的要点是：（1）基于一些尚未解决的科学的、伦理的和政策上的问题，目前尚不建议针对怀孕后的生殖细胞开展基因组编辑的纠正工作。（2）目前没有理由阻止在体外开展针对人类胚胎或配子的基因组编辑技术的研究，以便将来的临床应用，其前提是供者有充分的知情同意。不排斥募集公共研究基金从事该项研究。（3）未来开展生殖细胞基因组编辑临床应用的前提是:（a）有合理的实施方案；（b）具有循证医学证据表明其可行；（c）伦理学批准；（d）利益相关方公开透明的流程。

中国科学院上海生科院生化细胞所刘默芳研究组与上海市计划生育科学研究所施惠娟研究组合作筛查了413例无精、弱精症患者控制HIWI蛋白泛素化修饰降解的关键元件D-BOX基因的突变，发现有3例病人存在杂合性基因突变，分别来源于基因自发突变或者从母亲遗传获得。进一步的研究发现，D-BOX突变使MIWI蛋白不能被APC/C泛素化修饰降解，导致MIWI蛋白异常积累在后期精子细胞中，从而造成本应进入细胞核行使功能的RNF8蛋白滞留于胞质中，进而抑制了组蛋白修饰及组蛋白-鱼精蛋白交换的启动，导致组蛋白大量堆积于精子中，最终造成精子数量剧烈减少、精子头部结构异常及精子活力丧失。该项研究成果为男性不育症的早期分子诊断及临床治疗提供了理论依据和方法策略。

阴和阳基因1(Yin and Yang 1, YY1)是一个锌指型转录因子，对基因表达起抑制（“阴”）和激活（“阳”）的双重作用。已发现多例患者出现YY1基因的新发突变（点突变或缺失），患者表现出智力低下、行为异常、宫内发育迟缓、喂养困难及多种畸形，称之为“YY1综合征”。研究发现YY1突变后影响其与靶基因的结合以及组蛋白H3K27乙酰化修饰，从而影响转录调控作用。YY1的靶基因中涉及到多个与神经发育和认知行为有关的基因，导致相应的症状。

进行性肢体痉挛和小脑共济失调常伴随出现，以及伴有其它神经系统症状，呈常染色体显性或隐性遗传方式。对这类患者的MRI检查，发现脑部或视神经的髓鞘发育不良。常见的髓鞘发育不良性脑白质营养不良（hypomyelinating leukodystrophy, HLD）是由于位于X染色体上的PLP1基因突变引起的佩梅病（Pelizaeus-Merzbacher disease, PMD）。此外还有其它常染色体上不同的基因突变引起的HLD不同亚型，例如SPG11，FA2H等基因的突变。通过对3个不同的婴幼儿型进行性肢体痉挛和小脑共济失调的家系的研究发现，NKX6-2基因的突变是其致病原因。该基因编码一种转录抑制因子，参与少突细胞的成熟，其缺陷导致髓鞘的缺失。

常染色体隐性遗传多囊肾（ARPKD）通常认为是由于PKHD1基因突变所引起。作者发现另一种导致ARPKD的致病基因，DZIP1L基因，并在小鼠和斑马鱼模型中得到验证。DZIP1L基因所编码的蛋白位于中心体的基底小体（basal body）的远端，与septin2蛋白互作，共同维持纤毛周围的扩散屏障的形成。其突变后影响2种重要的蛋白polycystin-1和polycystin-2从纤毛到质膜的转位，导致纤毛形成和功能障碍，引起多囊肾的发生。

以往的研究表明，大约1/3的疾病相关突变可影响基因剪接。利用所建立的一种新的分析方法，对4964个已发表的外显子区致病性变异的分析，结果表明：约81%的可变剪接在病人组织中同时出现，只有约10%的编码区改变会影响剪接体(spliceosome)的组装，产生剪接改变。这对于变异分类和致病性评价有重要指导意义。

目前已知的白化病亚类约20种，其临床表型和预后有所差异。Hermansky-Pudlak综合征(HPS)是一种以眼皮肤白化病、出血倾向等临床表现为特征的综合征性白化病，一些患者因中年期伴有严重的肺纤维化、炎性肠病等而危及生命。这些患者的出血倾向可表现为自发性瘀斑和创伤或术后大出血，严重者也可危及生命。现有的诊疗指南是术前给予去氨加压素(DDAVP)处理。但临床观察到，以HPS1或HPS3基因突变为主的波多黎各地区，约90%的患者用药后止血功能没有明显改善。研究发现不同HPS基因突变小鼠对DDAVP给药后，刺激血管内皮细胞释放VWF到血浆的反应不同，其中HPS1和HPS3功能丧失导致对DDAVP刺激后VWF的释放基本无反应，这解释了HPS患者对DDAVP用药后的不同反应的现象。因此建议用药前应对HPS患者进行精准基因分型，对无反应者需改用其它止血方法。通过筛选出100个与色素减退有关的基因，利用下一代测序方法，确诊了近20例中国不同HPS亚型患者。报道了其中1例男性成年HPS1患者，在某医院进行皮肤囊肿切除手术，出现术后出血不止的现象，可能是术前忽视了该患者的出血倾向。针对这类患者，需要进行准确的基因分型，指导其出血倾向的防治，是精准医疗的典型范例。

流行病学调查显示，约1/3的美国人和10-25%的欧洲人患有肥胖症，其发生率在我国呈逐年上升的趋势，已超过10%。2013年美国医学会将肥胖症正式列为一种疾病，其所导致的并发症如心血管疾病、糖尿病等成为危害人类健康的重要杀手。肥胖症的发生一般认为是遗传与环境的相互作用所引起，主要因饮食摄取和运动消耗热量的平衡被打破所导致。目前认为肥胖症发生中遗传因素的贡献约占2/3，并已经发现一些单基因肥胖症的致病基因，如瘦素基因(LEP)等。迄今通过全基因组关联或连锁分析发现了超过150个与肥胖症相关的基因位点，但其中绝大多数的遗传病理机制未明。

中科院遗传发育所李巍课题组长期从事囊泡运输紊乱与疾病发生机制的研究。有研究表明，位于人类6号染色体长臂的D6S1009位点与体重指数BMI紧密连锁。李巍课题组等通过对位于该位点旁侧的SLC35D3基因缺陷小鼠的观察，发现该小鼠从2月鼠龄（与人成年期相当）开始表现出进行性肥胖和代谢综合征的特征。进一步研究发现，该基因所编码蛋白的缺陷，导致基底神经节纹状体中的多巴胺I型受体的膜运输受阻，使其信号通路受损，导致运动量减少和能量消耗少，从而引发肥胖症的发生。令人惊奇的是，对这种肥胖小鼠用该受体兴奋剂处理后，肥胖及代谢综合征的症状可基本回复到正常水平。此外，通过与青岛大学医学院等临床单位的合作，在2例患有代谢综合征的中国成年人中鉴定出SLC35D3基因的突变,并且肥胖症人群该基因突变频率超过千分之五。这些研究结果表明，SLC35D3基因是人类肥胖症和代谢综合征的致病基因。

长期以来，对于肥胖症的治疗或缓解措施强调“管住嘴、迈开腿”。但一些肥胖症患者缺乏增加运动的冲动，被俗称为“沙发上的土豆（couch potato）”, 形容吃完后习惯躺在沙发上懒得运动的人，特别是一些中年人。这项发现提示遗传因素在懒动这一不良行为中的作用，药物可以一定程度纠正这种行为异常，但更主要还是通过教育或心理辅导来纠正。增加运动量对于缓解这类患者的症状而言，是不二选择。同时，这一发现也可用于肥胖症人群该基因突变的筛查，对于个体化治疗具有重要意义。

脑钙化是一种常见的现象，影像学观察表明年轻个体中脑钙化约占1%，但老年人可高达20%。特发性基底神经节钙化(IBGC)通常表现为常染色体显性遗传，且具有明显的遗传异质性，临床表现为运动障碍、认知和精神异常等。我国科学家发现编码无机磷转运体PIT2的SLC20A2基因的突变可导致IBGC的发生(Wang,etal.,NatGenet,2012)。研究人员利用连锁和全基因组测序分析发现编码PDGFB的基因突变也可导致IBGC的发生。PDGFB与血管形成密切相关。PDGFB突变导致血脑屏障形成和脑血管周细胞的招募的缺陷，可能是脑钙化的成因。

MECP2基因突变导致一种常见的自闭症Rett综合征的发生，但其发病机制尚不清楚。利用Mecp2缺乏小鼠的ENU诱变抑制子筛选技术，发现Sqle基因所编码的鲨烯环氧酶（一种胆固醇合成关键酶），对Mecp2缺陷小鼠的症状有明显抑制作用。进一步研究发现，Mecp2突变小鼠表现为脑和肝脏的脂类代谢异常，利用他汀类药物，抑制胆固醇合成后，可使Mecp2突变小鼠的运动失调症状得到改善，并延长小鼠的寿命。该研究结果提示利用药物对胆固醇合成的抑制对于Rett综合征的治疗有重要价值。

线粒体脑肌病是由于线粒体功能紊乱，导致氧化磷酸化障碍引起的综合症群，可表现为肌肉细胞线粒体数目减少、肌张力减退、乳酸酸中毒、发育迟缓、进行性脑萎缩等。利用全外显子组测序方法，对3例无亲缘关系的常染色体隐性遗传的线粒体脑肌病的分析发现存在FBXL4基因的无义或剪接突变。核DNA中的FBXL4基因编码一种线粒体蛋白，其功能失活导致呼吸链严重缺陷以及线粒体膜势能的破坏，通过转染野生型FBXL4基因，可使患者细胞的线粒体功能缺陷得到恢复。

慢性高原病(chronicmountainsickness，CMS)是由于长期生活在高原地区人群，由于不能适应低氧环境而产生的缺氧性疾病，又称Monge病，在我国青藏高原地区人群以及秘鲁的安第斯人群中较常见。研究表明一些与低氧应答相关的基因可能参与CMS的发生。通过对20例CMS和10例非CMS的高原世居者安第斯人的全基因组测序发现，SENP1和ANP32D基因在CMS人群中对低氧刺激的转录表达增加。进一步在果蝇中下调这两个基因时，低氧条件下果蝇的存活率增加。表明SENP1和ANP32D基因的高表达与CMS的发生密切相关。

眼皮肤白化病（OCA）是一种具有遗传异质性的常染色体隐性遗传病，在全世界的流行率约为1/17000，人群携带率约1/65，为我国北方地区相对常见的单基因遗传病。该病表现为皮肤、毛发和眼的黑色素减少或完全缺失，通常伴有畏光、斜视、眼球震颤等，可导致视力低下或丧失，是导致先天性眼残疾的常见原因之一。目前，已明确的人类OCA的致病基因有非综合征性OCA基因6个和综合征性OCA基因13个。研究表明仍有约5%的OCA患者可能由其它未知致病基因引起。中国科学院遗传与发育生物学研究所李巍研究组与首都医科大学附属北京同仁医院、深圳华大基因研究院等单位合作，利用全外显子组测序方法，在一个非综合征性白化病家系中鉴定出一个色素合成相关基因SLC24A5，是导致OCA的新致病基因，命名为OCA6。该发现对于白化病的基因诊断和产前诊断有重要意义，也有助于更深入了解色素产生的机制和人类肤色、毛色多样性的遗传基础。

脊髓性肌萎缩(SMA)是一种较常见的运动神经元疾病，已知SMN1基因的突变可导致常染色体隐性遗传SMA。来自荷兰、比利时、澳大利亚3个不同的研究团队分别发现BICD2基因的突变是导致常染色体显性遗传SMA的致病基因。BICD2编码一种与动力蛋白相互作用的蛋白，参与货物的运输，其功能失活可能导致高尔基体的碎片化，影响突触蛋白的分泌或再生循环，导致神经肌肉传导失调而引发运动障碍，同时也可能影响树突的生长和神经元轴突内蛋白的逆向运输。

WDR45(又称WIPI4)是哺乳动物ATG18的同源基因。利用外显子组测序，发现5例儿童静态性脑病伴成年神经变性病患者中WDR45的杂合性突变。分离患者的淋巴母细胞样细胞株，发现细胞自噬功能受到影响，出现早期自噬结构的异常。该研究结果表明自噬功能的异常在神经变性发生中的重要作用。

LGR4可与Wnt信号激动分子R-spondin结合，激活Wnt信号通路。已知与Wnt信号通路有关的LRP5和SOST基因突变与骨病发生有关。利用全基因组测序发现一种与骨密度有关的LGR4基因的c.376C>T无义突变，与骨密度降低、骨质疏松症、月经初潮延迟、电解质失衡、睾酮水平降低等有关。Lgr4-/-小鼠也表现出成骨细胞分化障碍和出生后骨重塑损害。该研究结果表明Wnt通路信号受损在骨质疏松的发生中起重要作用。

DNA甲基化模式是可遗传的，以5-甲基胞嘧啶作为标记。长期以来困惑人们的是受精后这种甲基化模式是来源于精子、卵子还是两者兼而有之。中国科学院北京基因组学研究所的科学家们利用DNA甲基化组学技术分析了斑马鱼的早期发育过程，发现母源性DNA甲基化谱只能维持到16细胞期，而一直到囊泡期，主要存在精子的甲基化模式，表明遗传自精子的甲基化模式在早期胚胎发育中起重要的调控作用。

偏头痛是一种常见的病患，大约12%的人群罹患该病症。无先兆性偏头痛是偏头痛中的常见类型，发作时通常表现出严重的搏动性头痛，常局限于单侧，多伴有恶心、呕吐、畏光、畏声等。以往的研究报道，偏头痛与TRPM8,LRP1,PRDM16,MTDH等基因相关联。利用全基因组关联分析方法对欧洲（德国、荷兰）人群中的无先兆性偏头痛的分析结果，发现MEF2D和TGFBR2两个位点的关联性具有很好的重复性，同时还发现PHACTR1和ASTN2两个位点的关联性。

母体血浆中含有胎儿游离DNA或者少量胎儿细胞，以往已经建立PCR和FISH等方法进行母血中胎儿染色体或DNA的检测，用于诊断胎儿罹患的染色体病或基因突变导致的遗传病，统称为非侵害性产前诊断方法。随着下一代测序技术的发展，科学家们发展出新的方法，通过检测母血中胎儿DNA的全基因组或外显子组序列，对胎儿可能出现的疾病进行诊断。该方法成功用于22号染色体微缺失导致的DiGeorge综合征的诊断。妊娠期间，由于胎盘细胞的程序性死亡，大量胎儿DNA释放到母体血流中，通过富集母体血浆游离DNA，可以分别解析出来自母体的2种单体型和来自胎儿的父源的另一种单体型，通过单体型连锁分析和突变位点分析，进行染色体微缺失或基因突变导致的遗传病的诊断，还可以通过拷贝数目的变化，诊断出21-三体、18-三体等染色体病。

最近，美国科学家们通过建立微流体系统分类单个细胞，进行单细胞全基因组扩增后，利用下一代测序技术进行全基因组测序分析。通过对91个精子进行测序分析，与该捐赠者的体细胞全基因组序列进行比对，可以了解精子的重组率和突变发生的几率。这项技术还可用于胚胎植入前遗传学诊断。

由中国人民解放军总医院耳鼻喉研究所袁慧军教授领衔的研究团队，通过与国内外多家单位合作，在我国一个六代常显非综合征性耳聋(被命名为DFNA64)家系中鉴定出一种参与细胞凋亡调节的重要因子SMAC基因的杂合突变，为一种新发现的耳聋致病基因。SMAC基因在耳毛中表达，可能参与其发育和稳态形成。其发病可能是医院SMAC基因的功能异常导致线粒体功能紊乱。

Smith-Magenissyndrome(SMS)表现为智力障碍、多种畸形、肥胖症、行为异常以及生物节律紊乱等。SMS患者褪黑素（一种生物节律的重要调节物）的峰值表现出昼夜颠倒现象。研究发现，缺乏Rai1基因的小鼠也表现出生物节律异常。进一步研究发现，RAI1基因作为转录因子可调节与生物节律形成关键基因CLOCK的表达，同时也影响其它一些节律基因的表达。RAI1基因的杂合突变导致生物节律紊乱，影响摄食行为，导致肥胖，同时可导致认知行为的异常。

溶酶体运输是囊泡运输的重要环节，它参与溶酶体及相关细胞器发生、蛋白质等的降解与信号转导活性的调节、细胞分泌等重要细胞功能。已知参与溶酶体运输过程的蛋白质复合体有多种，如AP-3，HOPS，BLOC-1，BLOC-2，BLOC-3，ESCRT等，这些复合体在货物分子的分选和溶酶体运输中发挥精细的分工与协作，形成有条不紊的的分子网络，但其具体的分子机制仍不清楚。　　李巍研究组以小鼠为模式，通过生物信息学方法预测得到溶酶体运输的蛋白质分子网络。对其中一个BLOC-1复合体的互作蛋白KXD1进行了深入的研究。发现KXD1通过与BLOC-1复合体的BLOS1亚基等的互作，参与溶酶体相关细胞器如黑色素体、血小板致密体的生物发生过程。Kxd1基因敲除小鼠表现出这类细胞器的结构异常，从而影响色素形成，凝血功能等，出现类似轻型Hermansky-Pudlak综合征(HPS)的症状。典型的HPS患者出现眼皮肤白化病、出血倾向等，多于中年期因严重的并发症而死亡，是目前已知的白化病中最严重的亚型。该研究成果提示KXD1基因可能是人类白化病的一个新致病基因。

血型不合可能导致严重的溶血和输血反应。人类血型系统除比较熟知的ABO，Rh血型等以外，还有几十种稀有血型。Langereis和Junior血型就是其中的两种。以往人们并不清楚编码这两种血型抗原物质的基因。科学家们发现两种ABC转运体ABCB6和ABCG2基因分别编码Langereis和Junior血型抗原。在人群中发现这两个基因的突变，导致的相应蛋白无功能后，分别表现出Langereis和Junior血型阴性，并表现出常染色体隐性遗传方式。

遗传性耳聋是一类具有显著遗传异质性的疾病，其中表现为常染色体隐性遗传的非综合征性耳聋位点已报道50多个，其中多数已被克隆。研究人员针对一个巴勒斯坦耳聋家系且定位于1p31.1的DFNB82耳聋位点，利用外显子测序法，比对了该区间大约50个基因的外显子变异，发现GPSM2基因的一个纯合突变，可能是导致该家系耳聋的致病基因。该无义突变导致定位于毛细胞外表面的GPSM2基因的失活，其所编码的蛋白参与细胞极性和纺锤体定向因此失去功能，可能是耳聋发生的成因。

利用全基因组扫描技术对我国人群（汉族和维吾尔族）白癜风的易感基因进行了关联分析，发现HLA位点区与其发病相关联，另外发现相关联的位于6q27区域的易感位点(rs2236313),包含RNASET2,FGFR1OP和CCR6基因。与此同时，欧美人群的全基因组关联分析结果表明(JinY,etal.NatureGenetics2010;42,576–578)，位于3p13的FOXP1和位于6q27的CCR6基因与白癜风相关联。

长期生活在我国西藏等地高原地区的世居人群表现出对高原低氧的适应，其遗传机制一直令人关注。最近，我国科学家通过对50个长期生活在高原的藏族人的个体基因组进行测序，通过分析比对，发现EPAS1基因的变异可能是高原适应的重要因素，该基因与汉族人群存在78%的差异，进化速率最快，并且与红细胞生成量有关。此外，通过全基因组扫描方法，来自我国科学家与美国科学家的一项合作研究发现(SimonsonTS,etal.Science,2010;329,72-75)，与低氧代谢有关的EGLN1和PPARA基因可能是高原藏族人群适应的相关联基因。

由中国科学院遗传与发育生物学研究所李巍课题组领衔，北京宣武医院皮肤科和北京协和医院妇产科合作完成了对我国白化病常见基因的分布以及各基因常见的突变位点的分子流行病学研究。通过对127个白化病汉族家系的常见白化病基因的分析，分子分型为OCA1型白化病89例，OCA2为13例，OCA4为16例，HPS1为2例，分别占70.1%、10.2%、12.6%和1.6%，即OCA1为中国汉族人群最常见的白化病类型。发现并鉴定了OCA1、OCA2、OCA4、及HPS1的38种新的病理突变；OCA1突变热点集中在1、2号外显子，最常见的基因突变类型为p.R299H和c.929insC，在所筛查出的169个OCA1突变等位基因中分别占15.4%(26/169)和14.8%(25/169)。发现OCA4的p.D160H突变占所筛查出的27个OCA4突变等位基因的55.6%（15/27）。以上研究结果表明，中国汉族人群白化病基因的分布频率及各型白化病基因突变的位点具有其人群特点，与高加索人群、日本人群等具有明显的不同，这为建立针对我国汉族人群白化病患者的快速基因诊断方法奠定了重要基础。

研究表明，儿童生长发育迟缓患者染色体16p12.1区段的微缺失明显较对照人群高，这种变异多数是遗传而来的，而且通过遗传获得的这种染色体异常通常伴有神经、精神症状。有趣的是，在多数患者中还发现有其它区域的拷贝数目的变化，而且同时携带染色体微缺失和拷贝数目变异的患者往往较单纯性携带染色体微缺失的患者症状更加严重。这一现象支持“二次打击”学说在疾病发生中的作用。

智力低下是儿童常见的疾病，约占人群的3%，其中已描述超过215种X-连锁智力低下，并已经鉴定出83种致病基因，这类突变主要在男性发病，可能是男性智力低下患者较女性高出约30%的重要原因。研究者在2个男性患者中分别鉴定出RAB39B基因的不同突变，患者除智力低下外，还伴有自闭症、癫痫等。进一步研究发现，RAB39B可能参与突触发育与功能维持，从而导致疾病的发生。

常染色体隐性非综合征性听力损害是常见的遗传性感觉神经障碍。目前已描述至少60种这类疾患，被命名为不同类型的DFNB。其中约半数的DFNB的致病基因尚未鉴定。研究者分别在德国和巴基斯坦的DFNB25亚型耳聋家系中，鉴定出GRXCR1基因不同位点的病理突变。该基因在胎儿期耳蜗中表达，其缺陷可能导致听力损害，但前庭功能正常。小鼠同源Grxcr1基因的突变也表现出听力损害和盘旋打转的行为表型。

在精神分裂症的易感基因中，目前比较明确的有DTNBP1,NRG1,DISC1等。在台湾汉族人群中发现10q22-23位点是精神分裂症的易感位点。利用高密度SNP精细定位发现，该区域的NRG1的同源基因NRG3可能是精神分裂症的易感基因。

染色体非整倍体约占自然妊娠的5%，其中多数会导致流产。非整倍体染色体的产生主要发生在减数分裂I期的染色体同源重组过程。在26例习惯性流产妇女中发现参与同源重组的SYCP3基因的杂合性突变。这些突变可能导致蛋白的编码错误，从而出现显性负性作用。这一发现有助于习惯性流产患者的基因诊断。

心肌梗塞的发生被发现与多个易感基因相关联。以前的研究发现日本人群中编码galectin-2的LGALS2基因及其互作基因LTA是心梗的易感基因。进一步利用质谱方法鉴定出galectin-2的互作蛋白BRAP(编码一种BRAC1相关蛋白)，采用GWAS方法分别在日本和台湾人群中发现该基因的SNP与心梗相关联。BRAP在人动脉粥样斑块中的平滑肌细胞和巨噬细胞中都表达，在培养的冠状动脉内皮细胞中敲降该基因，可导致NF-B的激活受到抑制，可能影响炎症反应过程。

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）（OMIM105400）是一种致死性运动神经元退行性疾病。约10%的患者有家族遗传史，其中约20%是由于SOD1基因突变导致的，另有小部分是由于TDP43，TARDBP等基因突变引起的，但是导致该病的其它致病基因仍然未知。KwiatkowskiJr.等在17个不同的ALS家庭中检测到FUS/TLS（thefusedinsarcoma/translatedinliposarcoma）基因上13个突变。据估计，FUS/TLS突变约占5％的ALS，这虽然比SOD1致病率低，但是与TDP43导致的ALS致病率相仿。FUS蛋白参与调节转录和RNA剪接和运输，细胞表达的研究显示正常情况FUS/TLS大多定位于细胞核内，然而，在病人FUS蛋白大量异常定位在胞浆中，这可能是导致其神经变性的原因。

糖尿病是一种多因子疾病，其发病受遗传和环境等因素的影响。近年来的遗传学研究结果表明多个基因位点导致2型糖尿病（T2D）的易感性。这些易感基因中，较为明确的有PPARG(P12A),CAPN10(SNP43and44),KCNJ11(E23K),UCP2(?866G>A),和IRS1(G972R)。研究者通过对2293个芬兰人的基因检测和6年随访观察，发现其中6%的人发生了T2D。根据统计模型的分析结果，携带PPARGPP基因型和CAPN10SNP44TT基因型发生T2D的风险分别是1.7和1.5倍，同时携带这两种基因型者发生T2D的风险上升到2.6倍。如果同时存在空腹血糖≥5.6mmol/L，体重指数≥30kg/m2的危险因素，具有PPARGPP和CAPN10SNP43/44GG/TT基因型的人T2D的发病风险高出21倍。这些结果表明，未来可能通过基因检测来预测疾病发生风险的大小。

非综合征性显性遗传性耳聋有多种亚型，其中DFN25(OMIM605583)是由于SLC17A8基因的突变所引起。该基因编码VGLUT3蛋白，参与感觉性内耳毛细胞内突触小泡性谷氨酸的摄取和释放。在DFN25患者中发现了该基因的A211V突变，被认为是致病原因。在小鼠中敲除该基因也导致听力下降

脂肪肝是由于过多甘油三酯在肝脏堆积造成的，多种因素可以促进其发生，如糖尿病、肥胖症、饮酒等，其中非酒精性脂肪肝是各类肝病中最常见的一种，在不同种族中的发病率有所不同。利用大人群病例对照研究发现，位于PNPLA3基因上的I148M（rs738409[G]）的多态位点与肝脂肪含量和炎性病变密切相关联，该基因频率在西班牙裔美国人中较高，可能是该种族中非酒精性脂肪肝发生率相对较高的原因。同时发现在非洲裔美国人中该基因的另一多态位点S453I(rs6006460[T])与低肝脏脂肪含量较低相关联，可能是该种族中非酒精性脂肪肝发生率相对较低的原因。

非综合征性唇腭裂(NSCL/P)在新生儿中的发生率约为1/700。研究表明IRF6基因的SNP(如V274I)与唇腭裂强关联。进一步研究发现位于该基因的增强子上的一个SNP(rs642961,G>A)与唇腭裂的发生密切相关，在患者中（尤其是只有唇裂没有腭裂的患者）等位基因A的频率较高。EMSA和ChIP分析表明该位点是转录因子AP-2的结合位点，与A等位基因的结合受到影响。

xCT是胱氨酸/谷氨酸转运系统Xc-中起氨基酸转运功能的组分，它对于细胞内GSH水平及氧化还原态平衡的维系至关重要。李巍实验室前期研究中，发现xCT功能缺失小鼠(sut)细胞增殖明显抑制(Chintalaetal.,PNAS,2005)。进一步研究发现，xCT-/-细胞的死亡是通过JNK途径介导的caspase-9/-3激活的通路所参与，同时激活内质网应激通路，导致细胞凋亡(Qiaoetal.,BBRC,2008)。多项研究表明，抑制xCT活性将诱发ROS介导的的细胞凋亡，进而抑制多种肿瘤细胞增殖，其具体的信号转导通路尚有待进一步阐明。尽管xCT与肿瘤细胞增殖密切相关，但是关于它在肿瘤侵袭转移中的作用几乎没有报道。李巍组与分子肿瘤学国家重点实验室詹启敏组合作，利用xCT+/+和xCT-/-黑色素细胞比较分析了xCT在细胞粘附中的功能，利用siRNA或xCT特异性抑制剂SASP抑制食管癌细胞KYSE150中xCT的表达或活性。结果显示，xCT表达或功能受抑制后，细胞同质粘附与接触性抑制增强，而细胞异质粘附减弱。体外细胞侵袭实验及体内裸鼠实验性转移实验均证明，SASP能够显著抑制肿瘤的侵袭转移。进一步研究发现，当xCT表达或功能受抑制时，细胞内GSH下降引起ROS过量堆积，从而诱发p38MAPK依赖性的caveolin-1表达上调及细胞侵袭抑制。Caveolin-1将β-catenin招募至细胞膜上，导致细胞生长接触性抑制和同型细胞间粘附作用增强。同时，核内的β-catenin减少，β-catenin介导的转录活性受抑制，cyclinD1、MMP2等促进肿瘤增殖、侵袭转移的靶基因表达降低。xCT在肿瘤增殖和转移中的分子机制的研究，提示xCT是肿瘤治疗的一个潜在靶标。

在对一种与色素代谢有关的Rab27a基因突变的ashen小鼠的繁育中，新发现一种导致出血时间延长的小鼠突变体，被命名为Ros。利用定位候选克隆技术，将该基因定位于10号染色体上。进一步研究证实一编码糖基转运蛋白的Slc35d3基因的5’端有一约5.5kb的IAP元件的插入，编码一个N端不同的蛋白质，导致其功能缺失，主要引起血小板的致密体(densegranule)合成障碍，导致凝血时间延长。这项发现首次揭示出糖基化缺陷与血小板功能异常的关系，为鉴定人类中某些遗传性血小板功能异常性疾病的基因提供了新的线索。中国科学院遗传与发育生物学研究所李巍组与国外几个实验室共同合作完成了该项研究工作。

帕金森氏病(Parkinson’sDisease,PD)与老年性痴呆症（AD）是最常见的神经退行性疾病。通过对一些家族性PD的研究，已发现一些不同基因的突变可导致PD的发生，如编码a-synuclein或parkin的基因、DJ-1，PINK-1，LRRK2，UCHL1基因等。Kufor-Rakeb综合征(KRS)患者表现为早发性PD症状，同时表现为广泛性神经变性和痴呆，呈常染色体隐性遗传。通过对一大的智利KRS家系的研究，发现该致病基因位于1号染色体短臂上，是由于一种编码神经元P型ATP酶的ATP13A2基因的突变所引起，又被命名为PARK9基因，是迄今发现的可导致PD发生的第7个基因的突变。该蛋白位于溶酶体，突变后主要滞留于内质网，并触发在泛素介导的降解。

家族性低磷血症（familiarhypophosphatemia）常见的类型为X连锁遗传（XLH，OMIM307800），多由于PHEX基因的突变所引起。另一种较罕见的低磷血症性佝偻病表现为常染色体显性遗传（ADHP,OMIM193100），是由于FGF23基因的突变所引起。在对一些低磷血症家系的研究发现，虽然临床表现与XLH或ADHP很相似，但遗传方式表现为常染色体隐性遗传，称为ARHP。通过连锁分析将该致病基因定位于4q21。进一步研究发现编码一种非胶原性骨基质蛋白的DMP1基因的突变是导致该病的原因，这是迄今发现的第三个引起低磷血症性佝偻病的基因。一些DMP1突变患者中表现为与许多XLH突变患者相似的FGF23的升高，这可能是两者都出现相似临床表现如磷酸尿等的原因。这一发现为进一步研究磷代谢的调节途径提供了重要依据。

特发性先天性眼球震颤（idiopathiccongenitalnystagmus，ICN)是一种常见的疾病，患病率约1：1000。主要表现为眼球不自主性、周期性的、水平性为主的震颤，从而影响到患者的视力，与眼白化病、夜盲症、视网膜色素变性等引起的眼球震颤不同。ICN常表现为X连锁不全显性。通过对16个ICN家系的连锁分析，将该基因定位于Xq26-q27，进一步研究发现编码FERMdomain–containing7的FRMD7基因的突变是ICN的致病基因。这一发现有助于ICN的基因诊断。

维生素K拮抗剂如华法令(warfarin)，phenprocoumon，acenocoumarol等是临床上常用于治疗或预防动脉血栓的常用药物，但其主要的副作用是引发出血。因此掌握其合适剂量和监测患者的出凝血功能状态是临床上抗维生素K疗法中的关键。这些抗凝剂的靶位被认为是一种称作VKORC的复合体。现已鉴定出其中一个VKORC1的亚基成分。研究发现该基因内含子1上的C1173T多态位点与药物反应性和出血倾向有关。利用病例对照分析表明，带有T等位基因的个体需要的维生素K拮抗剂的剂量较小，同时更易引发出血。这一发现为临床治疗提供了重要的指导意义。

CAPON基因的高表达可能导致精神分裂症精神分裂症和躁狂-忧郁症在临床分型上通常难以完全区分，近年来的遗传学研究结果也显示这两种疾病具有相同的易感基因。连锁分析表明精神分裂症与1q22区域连锁，连锁不平衡分析结果显示位于该区域的CAPON基因可能是其候选基因。通过对人胎脑cDNA文库的筛选，发现CAPON基因编码的一种较短的多肽，在尸检的精神分裂症和躁狂-忧郁症患者中表达量明显增加，这可能影响NMDA受体与nNOS的结合，影响谷氨酸神经递质在突触后神经元中功能的发挥，从而引发精神分裂症。

ROBO1基因突变导致诵读困难诵读困难是学习困难中常见的类型，它是一种复杂疾病，与遗传有关。通过对一个朗读困难的大家系的研究发现，该疾病与位于3号染色体的DYX5基因紧密连锁。进一步研究发现，由于染色体的易位，造成一种编码轴突引导受体的ROBO1基因的突变，导致神经元轴突发育异常，认为是诵读困难的发生原因。

家系图是遗传咨询中的必备工具。它以图形方式表现家庭成员的关系、疾病发生情况等有关信息，便于咨询医生进行遗传方式的确定。随着疾病基因定位的广泛开展，研究人员在连锁分析中也常需要借助家系图来用作资料的收集与保存。另外远程医疗和网上咨询中，也要求患者（咨询者）上传家系图作为参考。然而现今家系图的绘制多采用纸笔或绘图软件，这些方法通常较花费时间和精力，而且往往限于专业人员才能掌握家系图绘制方法。为此，我们根据家系图绘制的通用规则，开发出一种基于Web的在线家系图绘制工具PediDraw，操作简便，易于掌握，便于咨询医师和咨询者的使用与交流，也为科研人员提供了便利。该程序分简体中文(http://pedigree.gcnet.org.cn)和英文(http://pedidraw.gcnet.org.cn)两个版本，目前已整合到中国遗传咨询网(http://www.gcnet.org.cn)中，供国内外用户使用。

人身高是一种数量性状，与多个基因位点有关。该项研究利用全基因组关联分析方法，首先对4921个体进行关联分析，发现HMGA2基因的SNP(rs1042725，T>C)与身高具有强关联性，这一结果进一步在更大的成年或儿童人群中得到验证，并且发现该位点每出现一个C时，平均身高增加约0.4公分。

过敏性皮炎(atopicdermatitis,AD)是常见的皮肤病之一，发达国家青少年发病率为10-20%。青少年AD患者发作前常先表现为哮喘和过敏热。AD被认为是一种多基因病，与遗传和环境因素有关。研究发现，位于染色体3q21的COL29A1基因与AD相关联，而且表现为母系效应。该基因编码一种表皮胶原蛋白，在易发生过敏症状的皮肤、肺、胃肠道等部位表达量最高，可能参与表皮完整性和相关功能。

先天性心脏病（CHD）是新生儿发病和死亡的常见疾病之一。通常认为CHD是一种多基因病。该研究发现编码人生长分化因子-1的GDF1基因的突变可导致严重的心脏发育畸形如法洛氏四联症，大血管异位等，同时导致TGF-beta信号转导通路障碍。

日本人群中PSMA6基因多态性与心肌梗塞相关联蛋白质体(proteasome)是由多个蛋白质亚基组成的20S复合体。研究发现其中编码a6亚基的PSMA6基因5'非编码区有一多态位点（-8C/G），可增强该基因的表达，并与心梗发生密切相关。携带G等位基因者PSMA6基因的表达量是携带C等位基因者的1.7-1.8倍。该基因的表达量增加可能增加与炎症有关的NF-B的激活，导致心梗的发生。 

OLIG2基因与精神分裂症发病的关联性 少突细胞的功能异常被认为与精神分裂症的发生有关。OLIG2基因是一种转录调节因子，与少突细胞的发育有关。通过病例对照关联分析发现，该基因的多个SNP位点与精神分裂症相关联。这种关联性还表现为与其他一知的精神分裂症易感基因（CNP和ERBB4）的相互作用，但与NRG1无相互作用。大脑皮质中OLIG2基因的表达也与CNP和ERBB4基因的表达有相关性。这一研究结果表明，OLIG2基因是精神分裂症的又一易感基因，并在少突细胞发生中与其它基因相互作用，共同组成一调节网络。  

SIL1基因突变与神经退行性疾病的发生许多神经退行性疾病中，出现的蛋白包涵体中含分子伴护蛋白（chaperone）。这种ER伴护蛋白的功能异常是如何引起蛋白积聚和神经元死亡的，其分子机制尚未明了。最近，美国JacksonLaboratory的研究人员通过对一种叫做woozy(wz)的突变小鼠的研究，揭示了分子伴护蛋白的异常与神经退行性疾病的关系。Wz小鼠通常在3-4周表现为共济失调，并表现为小脑Purkinje细胞丧失，而且证实是与细胞凋亡有关。利用定位候选克隆方法，鉴定了Sil1基因的突变是导致Wz的原因。Sil1基因首先是在酵母中发现，编码伴护蛋白BiP的辅助分子，是一种腺苷酸交换因子，定位于ER，参与BiP分子的再生循环。Sil1基因突变后，可导致BiP的功能异常，引起蛋白积聚、ERstress和Purkinje细胞凋亡，被认为是神经退行性疾病的发生的分子机制。

类风湿性关节炎与PTPN22基因的变异体相关联研究结果表明，一种被称作造血特异性蛋白酪氨酸磷酸酶基因（PTPN22）的单核苷酸多态位点(rs2476601，R620W)与多种自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎）具有关联性。该SNP位点可影响PTPN22基因的功能。进一步通过病例对照研究发现，带有W620的单体型与类风湿性关节炎的易感性有关。

肥胖是2型糖尿病的主要风险因素。在不同种族的美国人中，通过大人群遗传流行病学调查发现，FTO基因与BMI（体重指数）、臀围、体重的关联性的统计学意义显著。这一发现对于肥胖易感性的预测具有重要意义。

2型糖尿病（T2DM）是以胰岛beta细胞功能进行性损害为特征的疾病。已有的研究发现，KCNJ11,HNF4A,TCF7L2，PPARG等基因与T2DM的易感性有关。通过分析9533例2型糖尿病患者和11389例对照标本，发现WFS1基因的SNPs(rs10010131和rs6446482)与2型糖尿病发生风险具有强关联性，而且这种风险型SNP来自于主要等位基因。

研究发现由于RNF135基因的突变可导致生长过高、学习困难、面部等发育异常为特征的一种综合征。这些患者的家系表现为常染色体显性遗传方式，但外显程度不一。该基因编码一种432个氨基酸组成的锌指结构蛋白，其功能尚不清楚。

胆结石（即胆石症，cholelithiasis）约占人群的10-20%。利用全基因组扫描在几组不同的德国人群发现，ABCG8基因的rs11887534(D19H)多态位点与胆石症具有关联性，其发生风险为对照人群的2.2倍，而且携带H19的个体胆固醇结石的发生风险高3.3倍。

SLC7A11基因可调节毛发的颜色和细胞的生长人的头发为什么有的人是金黄色，有的人是红色，有的人是黑色？原来体内存在控制毛发颜色的真黑色素(eumalanin)和假黑色素（pheomelanin）两种色素成分，一般认为，它们的不同比例便形成人毛发的不同颜色。这一现象最近通过对一种叫subtlegray(sut)的突变小鼠的研究，得到了进一步的证实。这种突变小鼠由于Slc7a11基因突变后，其编码的xCT蛋白缺如，导致其所参与的氨基酸运载体功能失调，细胞不能摄取足够的胱氨酸来还原成半胱氨酸，以满足细胞内合成假黑色素的需要，因此主要表现为真黑色素的黑颜色，而缺乏假黑色素的红、黄颜色。有趣的是，通过对培养的sut小鼠细胞的观察，还发现该基因突变后，因胱氨酸的摄取减少，细胞内谷胱甘肽合成量也大大减少，导致细胞生长明显受到抑制。这一发现对于SLC7A11基因在氧化应激中的作用有新的认识。这项研究登载在7月21日美国科学院院报电子版上，是由美国、中国、英国、日本等多个研究小组共同完成的，其中中国科学院遗传与发育生物学研究所的李巍创新组参与了对该基因的定位克隆工作。

ENPP1变异体与肥胖症和2型糖尿病相关联利用病例对照分析，发现位于染色体6q的ENPP1基因的一种由三个等位基因组成的单体型分别与儿童型肥胖、成年型肥胖、及2型糖尿病相关联。这一单体型可导致肥胖儿童的葡萄糖不耐受性及2型糖尿病的发生风险，同时表现为患儿血清可溶性ENPP1蛋白水平升高。ENPP1又称血浆细胞糖蛋白-1（PC-1），可直接抑制由胰岛素诱导的胰岛素受体构象的变化，从而抑制下游的信号传导通路。

孤独症是一种常见的社交行为和交际异常的疾病，儿童中群体患病率约1/500（诊断标准较松时为1/150）。主要表现为反复动作、死板、强迫性或妄想型行为等，常伴有认知障碍、癫痫、睡眠障碍等。双生子和家系分析表明，遗传因素在孤独症发病中具有主要作用，患者同胞再发风险约15%。已报道FMR1,TSC1,TSC2,NF1,UBE3A和MECP2等基因的突变引起的综合征中伴有孤独症症状。该研究利用纯合性基因定位方法(homozygositymapping)发现PCDH10,DIA1,NHE9基因的纯合突变导致孤独症的发生。这些基因被认为参与神经元活动的调节、内吞作用和多巴胺能神经元突触传递等功能。

研究人员新近发现一种定位于10q24.33并在海马组织中高表达的新基因CALHM1，它是一种跨膜糖蛋白，可调节胞内钙离子浓度和Ab蛋白的表达水平。病例对照研究发现，位于该基因上的P86L（rs2986017）多态位点与迟发性老年性痴呆症(LOAD)相关联，并且通过调节钙通透性而影响Ab蛋白的表达。

ASIP和TYR基因的多态性被认为与人种的颜色（如眼睛、头发、皮肤）有关。研究人员进一步发现位于ASIP基因的一种单体型与皮肤黑色素瘤和基底细胞癌的相关联。同时发现位于TYR基因编码区的R402Q多态位点也与这两种皮肤癌相关联。此外，一种TYRP1基因的多态与皮肤黑色素瘤相关。这些研究进一步表明这些基因除影响不同人种颜色外，也与皮肤癌的发病风险有关。

SLC6A4是自闭症和强迫症的易感基因自闭症是一种与遗传因素有关的神经发育疾病，主要表现为语言、社交障碍，以及反复的、限制性的行为或兴趣，而且不易改变。已有的研究发现5-羟色胺（5-HT）转运体（5-HTT，或称SERT）是其候选致病基因。但一些关联分析结果并不支持这一结论。新的研究发现，位于17q11.2的另一种5-羟色胺（5-HT）转运体基因SLC6A4与自闭症和强迫症行为有关。

用于卵巢癌早期诊断的血清标志物利用微阵列技术结合ELISA方法，通过比较癌症与对照组血清蛋白质169种蛋白质的变化，筛选出4种血清标志物：leptin,prolactin,osteopontin,和胰岛素样生长因子II，可用于卵巢癌的早期诊断。这4种标志物的同时测定，对早期卵巢癌检测的敏感度为95%,阳性预告值(PPV)为95%,特异性95%,阴性预告值(NPV)为94%,这对现行方法有明显的改进。

2,3和4等位基因分别编码载脂蛋白E（ApoE）的三种不同异构体ApoE2,E3和E4。ApoE2与LDL的亲合力低，清除较慢，导致血浆ApoE升高，胆固醇浓度偏低；ApoE4则相反，可使血浆ApoE浓度升高，胆固醇浓度降低。尽管血浆ApoE水平受这些基因型的调节，但个体间的差异很大。研究表明，血浆ApoE浓度升高，导致C反应蛋白增加，与心血管病死亡率增加密切相关，这种关联性不受ApoE基因型和血脂的影响，是一个独立危险因素。这一发现，有望用于心血管病人的预后评估。

通过对爱尔兰871个前列腺癌患者的研究发现，其发病风险与位于8q24的位点相关联．进一步研究发现携带DG8S737的一种变异体-8的男性，前列腺癌的发病风险增加1.6倍。利用病例对照分析，在美国和瑞典的另外两个白人群体中，也验证了这种关联性，并发现这种风险因素占群体中的8%左右，在非洲裔美国人中这一比例高达16%。中国或亚洲人群中尚未见报道。

癫痫伴突发性运动障碍的致病基因被发现由美国ClevelandClinicFoundation王擎教授领导的研究组在一癫痫伴突发性运动障碍的家系中发现了一种编码钙依赖性钾通道a亚基的KCNMA1基因的突变。该家系中基因的点突变引起的错义突变D434G，可使神经元动作电位受到钙内流去极化后，由于更多的突变钾通道开放，引起动作电位的快速复极化，被认为是癫痫发生的分子机理。

天花病毒疫苗可用于预防猴痘病毒感染美国科学家通过对恒河猴的试验，发现由美国Wyeth公司生产的天花疫苗（商品名为Dryvax）可有效预防猴痘病毒的感染。天花和猴痘病毒同属痘类病毒（variolavirus），存在交叉免疫。这是通过B淋巴细胞产生的抗体而发挥免疫保护作用。这一发现在生物反恐和猴痘疫情控制中有重要意义。

精神分裂症(schizophrenia)是一类遗传度较高的精神疾病，人群患病率为0.5-1.0%。研究表明它可能是一种突触疾病，但它的突触病理变化和突触传递异常的细节还不清楚。DTNBP1是SCZ主要的易感基因之一，编码dysbindin蛋白。以前的研究已证实sandy(sdy)小鼠Dtnbp1基因片段缺失突变，导致该基因编码的蛋白dysbindin不表达。研究人员以sdy小鼠为研究对象，通过透射电镜观察sdy小鼠海马CA1区不对称突触结构，发现突触小泡数量减少、体积变大等超微结构异常。进一步用碳纤电极安培法，全细胞膜片钳等实验技术研究嗜铬细胞和海马神经元的胞吐现象，发现sdy细胞释放池减小、小泡释放动力学减慢。提示dysbindin在突触小泡的形成、小泡递质释放的启动和融合等突触前多个环节中起重要调节作用。Dysbindin缺失后引起的递质释放的效能的减低可能是精神分裂症认知与行为异常的原因。进一步的研究需要揭示精神分裂症患者是否出现类似的突触结构与功能异常，同时阐明其在突触分泌调节中的分子机制。这项研究是由中国科学院遗传发育所李巍实验室和北京大学分子医学中心周专实验室共同完成的。该论文在所发表的该期杂志上被重点推荐。

脱发(hairloss)是一种常见的异常表型，严重者又称秃头症(alopecia)，可由多种不同原因所引起。可以是单基因病、多基因病或环境因素如抗癌药物等所引起。导致脱发的原因一般认为是由于与毛发生长相关的基因的突变。这些已鉴定的基因包括HR,VDR,CDSN,DSG4,LIPH等。遗传性单纯性少毛症通常在青少年期开始，病程缓慢但呈进展性，可表现为常染色体隐性遗传方式。通过对一沙特家系的分析，将该脱发基因定位在D13S1233andD13S634区间内，并鉴定出该关键区内的P2RY5基因的一种无义突变Q155X。P2RY5基因编码一种G蛋白偶联受体，可结合LPA，介导细胞增殖和迁移，从而促进毛发生长。

婴儿癫痫性脑病(EIEE)是癫痫病中发病最早、症状最严重的一种，主要表现为张力性痉挛、癫痫、精神运动性障碍等。以往的研究发现ARX基因的突变可引起小儿痉挛性癫痫。此项研究发现，STXBP1基因的突变是导致该病的病因，该基因参与神经递质释放的调节。基因突变后影响其与syntaxin的结合，从而影响突触小泡的释放过程。

不同人种的颜色（如眼睛、头发、皮肤）与遗传因素密切相关。在以往利用冰岛人群关联分析研究的基础上，研究人员进一步发现TPCN2基因的两个多态位点与发色有关，而位于ASIP基因的一个多态位点则与皮肤对紫外的敏感性、雀斑和红色头发相关（与以前报道的MC1R）相似。这些研究进一步表明遗传因素在不同人种颜色的控制起重要作用。

精神分裂症和躁狂忧郁症的易感基因已有许多研究致力于鉴定精神分裂症和躁狂忧郁症的易感基因。目前较多的证据支持NRG1,DTNBP1,DISC1,DAOA(G72),DAO和RGS4是精神分裂症的易感基因，DAOA(G72)和BDNF是躁狂忧郁症的易感基因。这两个常见的精神疾病存在相同的易感基因位点，可能是传统的疾病分类诊断方法上存在交叉的缘故。

新糖基化部位的产生是一大类基因突变类型目前对糖基化与疾病的关系尚了解不多。通过对3个具有对分枝杆菌（如结核菌）易感的患儿的研究发现，IFNGR2基因的一个纯合性错义突变（503C>A）可产生一个新的N-糖基化位点，导致对r-干扰素无应答反应。作者进一步查找了整个人类基因突变数据库发现，类似的错义突变引起的新糖基化部位的产生是较普遍的现象。在所选定的577个基因中，77个基因（约13.3%）存在这种突变方式，表明N-糖基化的产生是疾病发生的一个重要机理。

Crown氏病是一种常见的肠炎，人群中发病率为1-1.5/1000。研究表明遗传因素在该病中有重要作用。CARD15，IBD5，IL23R等基因被认为是Crown氏病的易感基因。作者利用全基因组扫描关联分析新发现ATG16L1基因第8外显子的A197T变异与Crown氏病相关联。进一步研究发现ATG16L1基因在T细胞和小肠上皮细胞中高表达。在Hela细胞中利用siRNA敲降ATG16L1基因后，细胞被沙门氏菌感染后的自吞作用减弱，表明自吞作用以及宿主细胞对病原体的反应可能参与了Crown氏病的发病。

中国协和医科大学肿瘤研究所林东昕教授和中国科学院北京基因组所曾长青研究员所领导的研究组共同合作，发现CASP8基因promoter区的一种六核苷酸插入缺失多态性(indel，-6526Ndel)与多种肿瘤如肺癌、食管癌等的易感性有关。他们的研究结果表明，该缺失变异体可影响Sp1转录因子与CASP8的promoter结合，从而降低T细胞中caspase-8的活性及癌细胞抗原所诱导的细胞凋亡，有利于机体对癌细胞的免疫杀伤作用。利用病例对照分析，表明具有该缺失变异体的个体其患癌症的风险降低。这一发现可能有助于癌症易患性的筛查。

据世界卫生组织的估计，全球范围内约有8千万不孕不育患者，其中男性占20-50%。目前男性不育中的遗传学检查主要针对Y染色体的微缺失。在一些具有精子畸形的患者中发现，其精子的头部偏大，同时具有多尾现象(可多达6个精子尾)。这类精子的活动度偏低，呈多倍体，可导致男性不育。研究发现这类患者存在AURKC基因的纯合突变。该基因位于19号染色体，在睾丸中高表达，参与细胞分裂过程。这一发现有助于男性不育的遗传学检查。

尽管MATP基因被认为是人眼皮肤白化病IV型(OCA-4)的致病基因。研究表明位于该基因启动子区的一些多态性可能影响该基因的表达，而导致人的肤色深浅的变化。例如，在高加索白人中发现，-1721G,+dup和-1169A等位基因与皮肤橄榄色有关.在黑色素瘤细胞中的研究表明，这两种等位基因可引起MATP的转录下降。

在爱尔兰和苏格兰人群曾发现一个位于14q11.2区域的与肌萎缩侧索硬化症(ALS)相关的位点。进一步的研究证实该区域中的ANG基因（编码血管生成素，angiogenin）的突变可导致家族性和散发性ALS。ANG基因与VEGF基因一样，可被低氧信号所诱导，可能参与运动神经元的变性。这一发现有助于ALS的基因诊断和发病机制的认识。料来源：GreenwayMJ,etal.NatureGenetics38,411–413(2006)

过敏性疾病如过敏性皮炎、哮喘、过敏反应等的发病率在逐年增加，在发达国家人群发病率达到近20%。研究表明这类疾病具有明显的遗传倾向，认为与免疫因素有关。一种叫做filaggrin的蛋白参与表皮的终末分化和皮肤屏障的形成。研究发现编码该蛋白的FLG基因的两个病理性突变（R510Xand2282del4）与过敏性皮炎（atopicdermatitis）有关。这类变异体约占欧洲人群的9%，并与过敏性皮炎伴哮喘有强关联性。这项研究进一步说明了过敏性皮炎的发生与皮肤屏障功能的损害有关。

冠状动脉疾病(CAD)是一种常见的心血管疾病，常导致心肌梗死而成为死因的主要疾病，通常由于代谢综合征所引起。研究者通过对一个早发性常染色体显性遗传的CAD家系的研究，发现患者具有高脂血症、高血压和糖尿病、骨质疏松等代谢综合征的特点。连锁分析表明该致病基因位于12p上，进一步研究发现了该区域的LRP6基因的一个错义突变是导致该病的原因。LRP6是Wnt信号通路中的一个辅助受体，基因突变后影响该通路的功能，而导致心血管病的发生。这一发现有助于家族性心血管病的基因诊断。

自闭症(autism)是一种神经发育障碍性疾病，主要临床表现为社交与人际交流障碍、重复性和局限性的行为与兴趣。自闭症在人群中的发病率约为千分之二，约千分之六的儿童患病，男性发病率比女性高4倍左右。家族性自闭症患者常伴发其他遗传性疾病如脆性X综合征、Rett综合征等。自闭症同胞发病率约为5-10%，再发风险率较高，是一种复杂性状疾病。全基因组扫描已发现多个相关位点，如2q,7q，17q等。利用连锁分析，研究拷贝数目多态性（CNV）与自闭症的关系，结果表明多个位点的连锁关系，其中谷氨酸神经递质通路有关的neurexin被认为是自闭症的相关基因。

乳腺癌患者具有BRCA1或BRCA2基因突变者约占25%，其余患者被认为是多种基因的相互作用的结果。通过大人群的病例对照分析（超过1万份病例），发现CASP8基因编码区的D302H等位基因（rs1045485）与乳腺癌呈负相关性（OR=0.89,95%CI=0.85~0.94）。这一发现对于乳腺癌易感性的筛查具有一定意义。

老年性痴呆即Alzheimer氏病（AD）的发生与基因的关系已有许多报道，如与APP，PSEN1，PSEN2，APOE等基因的变异的关系等。其发病的关键环节之一是A蛋白的积聚，其过程依赖于内吞途径的转运过程。因此一些与该途径相关的基因如SORL1，VPS35等的表达变化，可影响A蛋白的产生。关联分析表明SORL1基因的SNP(rs2298813:P=0.012;rs2070045:P=0.031)与迟发性AD相关联，但也表现出人群的差异性。

肤色是与皮肤黑色素细胞内黑色素体中所含黑色素数量多少有关。SLC24A5基因编码一种位于黑色素体(melanosome)膜上的钾离子依赖性阳离子交换蛋白，负责将钙离子摄入黑色素体，并将钠离子从该细胞器内泵出，后者与质子泵的作用相藕联，这对维持黑色素体内外的氢离子和钙离子浓度梯度具有重要作用，这种离子梯度的形成参与黑色素在黑色素体内的合成过程，因此与肤色有一定关系。研究者通过对斑纹颜色由黑变淡，看似黄褐色的一种叫做golden的斑马鱼的突变体的研究而发现这一基因突变及其功能的。进一步还发现不同人种中，该基因第三外显子上的单核苷酸多态性（cSNP:G>A，rs1426654）可引起第111位丙氨酸/苏氨酸的多态性。该位点带A等位基因时编码苏氨酸,带G等位基因时编码丙氨酸,A相对G是显性。带A等位基因的个体在白人中分布频率最高，带G等位基因的个体在黑人中分布频率最高，黄种人如中国人或日本人A或G的分布频率居中。这一现象可能部分解释了不同人种肤色不同的原因。资料来源:LamasonRL,MohideenMAPK,MestJR,etal.Science,2005;310:1782-1786.

SARS病毒易感性与CLEC4M基因型有关2003年SARS（非典）风暴至今无法让国人从记忆中抹去。科学家们在研究SARS病毒这一病魔本身的特性时，也在探讨人们是否存在对SARS的易感性问题，因为处于同样外部环境下的不同个体是否发病及病情程度都有不同。最近，香港大学和英国的学者共同合作揭示了人们对SARS病毒易感性的问题。他们的研究发现，体内存在一种SARS冠状病毒的受体L-SIGN，由CLEC4M基因所编码。该基因第4外显子存在3-9个69bp的重复片段，人群中超过50%的人以7个重复为主，常见的基因型为7/7，5/5，7/5等不同的纯合或杂合状态，而且中国黄种人与欧洲白人的等位基因频率有所不同。这个重复区编码位于胞外受体的颈部。研究表明，纯合型如7/7或5/5的个体较杂合型7/5的个体较少感染SARS病毒。体外实验发现，纯合型L-SIGN与SARS病毒有更高的结合力，可促进病毒在蛋白体中的降解，因而起到一定的保护作用。这一发现有助于筛查出SARS病毒易感个体。

人类的头发、眼睛和皮肤的颜色是具有高度遗传性的性状。通过对2986例冰岛人的全基因组关联分析发现了与这些性状相关的6个不同位点，并进一步在另一冰岛和荷兰群体中得到研制。该研究表明，SLC24A5基因的一个多态位点与眼睛和头发颜色相关联，KITLG的多态性与头发颜色相关联，TYR基因编码区的两个位点与眼睛颜色和雀斑相关联，位于6p25.3区域的两个多态位点（rs4959270andrs1540771）与雀斑相关联。另外两个与肤色、眼色等有关的基因是以前报道的OCA2和MC1R基因。

银屑病，俗称牛皮癣，是一种常见的皮肤病，人群发病率约2%，其病因被认为是一种环境和遗传因素的共同作用。连锁分析表明，该病的高发病风险与位于6p21.3区域的HLA-Cw等位基因有关。组织学检查表明银屑病是一种炎性疾病，推测编码b-defensin的基因可能是其易感基因。该研究分析了位于8p23.1区域的b-defensin基因簇的基因拷贝数多态性，发现荷兰和德国人群中，该基因簇的该基因拷贝数与银屑病具有关联性。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及多系统的自身免疫性复杂疾病，其病因尚不清楚，遗传因素有一定作用，关联分析表明，IRF5和FCGR3B基因是其易感基因。TNFSF4基因是TNF超家族成员之一，在抗原提呈细胞(APC)和血管内皮细胞中组成性表达，参与CD4+的T细胞的活化。利用连锁和关联分析表明，TNFSF4基因上游的多态位点与SLE易感性有关，导致其高表达，可能参与SLE的发生。

RAD51是双链DNA修复中的重要成员，它可与BRCA1，BRCA2互作。位于RAD51基因5’-UTR区域的135G→C多态位点可调节BRCA1和BRCA2基因突变携带者乳腺癌发生的风险率。该位点CC纯合子的BRCA1/2突变携带者发生乳腺癌的风险高1.9倍。该基因变异体可影响RAD51基因的剪切，被认为影响BRCA1/2基因的功能，与乳腺癌的发病有关。