SLC7A11基因调节细胞增殖与迁移

xCT是胱氨酸/谷氨酸转运系统Xc-中起氨基酸转运功能的组分，它对于细胞内GSH水平及氧化还原态平衡的维系至关重要。李巍实验室前期研究中，发现xCT功能缺失小鼠(sut)细胞增殖明显抑制(Chintalaetal.,PNAS,2005)。进一步研究发现，xCT-/-细胞的死亡是通过JNK途径介导的caspase-9/-3激活的通路所参与，同时激活内质网应激通路，导致细胞凋亡(Qiaoetal.,BBRC,2008)。多项研究表明，抑制xCT活性将诱发ROS介导的的细胞凋亡，进而抑制多种肿瘤细胞增殖，其具体的信号转导通路尚有待进一步阐明。尽管xCT与肿瘤细胞增殖密切相关，但是关于它在肿瘤侵袭转移中的作用几乎没有报道。李巍组与分子肿瘤学国家重点实验室詹启敏组合作，利用xCT+/+和xCT-/-黑色素细胞比较分析了xCT在细胞粘附中的功能，利用siRNA或xCT特异性抑制剂SASP抑制食管癌细胞KYSE150中xCT的表达或活性。结果显示，xCT表达或功能受抑制后，细胞同质粘附与接触性抑制增强，而细胞异质粘附减弱。体外细胞侵袭实验及体内裸鼠实验性转移实验均证明，SASP能够显著抑制肿瘤的侵袭转移。进一步研究发现，当xCT表达或功能受抑制时，细胞内GSH下降引起ROS过量堆积，从而诱发p38MAPK依赖性的caveolin-1表达上调及细胞侵袭抑制。Caveolin-1将β-catenin招募至细胞膜上，导致细胞生长接触性抑制和同型细胞间粘附作用增强。同时，核内的β-catenin减少，β-catenin介导的转录活性受抑制，cyclinD1、MMP2等促进肿瘤增殖、侵袭转移的靶基因表达降低。xCT在肿瘤增殖和转移中的分子机制的研究，提示xCT是肿瘤治疗的一个潜在靶标。

来源：ChenRS,etal.Oncogene,2008Nov17,AOP

发布日期： 2008-12-08