1962 年， Lufe 等发现一位年轻的瑞典妇女伴有异常增高的基础代谢率，同时伴有线粒 体结构的异常和氧化磷酸化功能的异常。这是人类首次认识线粒体与人类疾病的发生有关。 1981 年，完成了人类线粒体基因组 (mitochondrial genome) 的序列测定。直到 1988 年， Wallen 等报道了首例由线粒体 DNA(mtDNA) 突变引起的人类疾病，明确了 mtDNA 突变可引起人类疾病。其后的 10 年 中，这一研究领域进展迅速，现已发现 50 多种 mtDNA 点突变和 100 多种 mtDNA 重排与人类疾病相关联。有关人类线粒体病分类及主要 mtDNA 突变类型见下表。国内已有不少线粒体病的报道。有关线粒体病的发病率国内外尚缺乏统计资料。

人类线粒体病分类及主要 mtDNA 突变类型

mtDNA 突变类型	主要基因突变	疾病名称
mtDNA 重排 ( 缺失和重复 )		慢性进行性外侧眼肌麻痹 (CPEO)
		Keams-Sayre 综合征 (KSS)
		糖尿病 (DM) 伴耳聋
mtDNA 点突变
编码蛋白质基因	G11778A, T14484C, G3460A	Leber's 遗传性视神经病 (LHON)
	G14459A,T14569A	Leber's 遗传性视神经病 / 肌张力障碍
	T8993G/C	神经性肌无力，共济失调， 视网膜色素变性
	T8993G/C	Leigh's 综合征
tRNA 基因	A3243G,T3271C, A3252G	线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和中风样发作 (MELAS)
	A8344G,T8356C	肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF)
	A3243G,T4274C	慢性进行性外侧眼肌麻痹 (CPEO)
	T14709C,A12320G	肌病
	A3243G, A4269G	心肌病
	A3243G,C12258A	糖尿病伴耳聋
	G1606A, T10010C	脑肌病
	G1664T	Leigh's 综合征
rRNA 基因	A7445G	非综合征感觉性神经性耳聋
	A1555G	氨基糖甙类诱导的 非综合征性耳聋

线粒体是细胞能量储存和供给的场所， mtDNA 分子编码两类 rRNA(12S 和 16S rRNA) ， 22 种 tRNA 及 13 种与细胞氧化磷酸化 (OXPHOS) 有关的多肽链亚单位。迄今为止， mtDNA 突变的致病机理尚不完全清楚，一些基因单个突变即可引起疾病， 如 3243nt 突变致 MELAS 和糖尿病， 11778nt 和 3460nt 突变致 LHON ；另一些则需两个以上基因相互协同作用才能致病，这一现象在 LHON 的发病中已得到证实。另外， mtDNA 生殖细胞突变和 mtDNA 体细胞突变也具有协同作用，携带生殖细胞 mtDNA 突变的个体在生命早期可不发病，随着年龄增长，体细胞中 mtDNA 突变不断积累， OXPHOS 功能降低至某一域值 ，即可引发迟发性退行性疾病。与年龄相关的 mtDNA 突变、复合物酶活性及 mtDNA 损伤与修复等研究均证实了体细胞 mtDNA 突变在衰老过程中的作用。有学者认为，生殖细胞突变 限定了临床表型的性质和严重程度，而体细胞突变可能决定线粒体病的发病年龄和进展。 目前认为 OXPHOS 功能紊乱是线粒体病发生的重要环节。核 DNA 突变、 mtDNA 突变及环境毒素的影响均可导致 OXPHOS 功能紊乱，使得自由基产生增加，进一步促进体细胞 mtDNA 的突变和 OXPHOS 功能的损害。

【临床表现】

线粒体遗传病的临床表现呈多样性，下表，以神经系统症状较为典型。

线粒体病的常见临床表现

神经系统表现	其他系统疾病表现
脑血管意外样症状 癫痫发作 眼肌麻痹 肌阵挛 眼神经病 肌病 感觉性神经耳聋 共济失调 健忘 外周性神经病 血管性头痛 脊髓病	心肌病 心脏传导系统缺陷 糖尿病 个体矮小 视网膜色素变性 乳酸中毒 范可尼近端神经元机能障碍 肾小球病 肝病 小肠假性梗阻 全血减少 抑制性精神病

【诊断和防治】

线粒体病的临床表现极为广泛，几乎涉及到所有的组织和器官，许多病人并不出现典型的症状，且因遗传方式的变异性，这给诊断带来了困难。当一个病人的症状累及多种器官，尤其是中枢神经系统和肌肉组织时，例如表现为癫痫、痴呆、肌病、心肌病和 糖尿病 等，应高度怀疑线粒体病。家系分析是诊断线粒体病的重要手段，尽管核 DNA 和 mtDNA 的突变均可导致 OXPHOS 功能异常，呈现各种不同的遗传方式，但母系亲属发病倾向高度提示线粒体病的可能性。目前关于 mtDNA 突变的产前诊断的临床应用尚相当困难。由于许多线粒体遗传病是严重致残致死性疾病，随着对线粒体病的进一步了解和 mtDNA 基因检测经验的积累，产前诊断将逐渐广泛应用于临床。

有关线粒体病的防治原则如下：

1 ）病史回顾性调查，指导采取相应的临床措施；

2 ）临床跟踪，预防可能发生的并发症；

3 ）介入治疗，例如矫正眼睑下垂，摘除白内障，安装心脏起博器等；

4 ）给予标准剂量的维生素 C ， K ， B1 ， B2 及辅酶 Q10 ，这对缓解症状或延缓并发症发 生有一定疗效。

【遗传咨询】

线粒体病的遗传咨询分以下两种情况：

第一 . 母系遗传方式的 mtDNA 突变：

母方亲属的所有成员均有携带突变 mtDNA 的风险。对于异质性突变，由于复制分离的 结果，突变 mtDNA 的比例在不同的家系成员中的分布可为 0 ～ 95 ％以上。血液检查无 mtDNA 突变的个体，应进一步做肌肉活检证实。患病风险分析时不能依据患者单个组织的 基因型对其表现型进行可靠的预测，应定期随访，并检查多个常见的受累组织或器官，以 早期诊断和防治。

第二 . 自发的 mtDNA 突变：

自发 mtDNA 突变以缺失突变常见，也可为点突变。通常突变仅限于体细胞，不发生生 殖细胞的遗传。由于血细胞分裂更新速度快，突变 mtDNA 易发生漂变，因此血液检测阴性 结果不能完全排除其它组织中是否存在突变型 mtDNA 。肌肉是有丝分裂组织，基因型相对 稳定，又是常见的受累器官，常作为自发 mtDNA 突变的检测材料。