本病由挪威化学家 Folling 于 1934 年首先报道，因发现尿液中含苯丙酮酸而命名为苯丙酮尿症 (phenylketonuria ， PKU), 又称高苯丙氨酸血症 (hyperphenylalaninemia) 。 PKU 是一种以智力低下为特征的先天性代谢缺陷，分经典型和非经典型两类。经典型是由于苯丙氨酸羟化酶 (phenylalanine hydroxylase, PAH) 缺乏所致。非经典型是由于生物喋呤代谢缺陷所引起，包括二氢生物喋啶还原酶 (dihydropteridine reductase, DHPR) 缺乏，或因生物喋呤合成相关的两种酶 GTP 环水解酶 (GTP cyclohydrolase, GTP-CH) 、 6-pyruvoyl- 四氢生物喋呤合成酶 (6-pyruvoyl tetrahydropterin synthetase, 6-PTS) 的缺乏。不同国家和地区及不同人群中， PKU 的发病率不同。我国在对 12 个城市的新生儿筛查结果中，平均发病率为 1/16 500 。北方城市较南方城市发病率高，广州地区很低，约为 1/10 万。

1. 经典型 PKU

【临床表现】

PKU 患者的主要特征为智力低下，平均 IQ 为 40 。临床特征还包括鼠尿气味 ( 因尿液中含苯乙酸之故 ) ，轻度色素减低，特殊步态、姿态和坐姿，湿疹，癫痫等。白内障和脑钙化常被忽视。未经饮食治疗患者中罕有智力正常者。因广泛开展的对 PKU 的新生儿筛查和相应的防治措施，部分病例临床表现相对较轻和不典型，但血清苯丙氨酸浓度仍然高出正常者几倍。其生化特征是 PAH 酶活性为正常人的 5 ％或以下，血苯丙氨酸浓度升高，但酪氨酸浓度正常。

【诊断与防治】

用 HPLC 进行血苯丙氨酸 (Phe) 浓度的测定是诊断 PKU 的主要方法。正常成人血 Phe 水平为 58 ± 15 μ mol/L, 青少年为 60 ± 13 μ mol/L, 儿童为 62 ± 18 μ mol/L, 新生儿的正常上限为 120 μ mol/L 。未经治疗的经典型 PKU 患者血 Phe 浓度可达 2.4mmol/L 。智商 (IQ) 测定和 MRI 脑部影像学检查也是 PKU 诊断的重要手段。目前应用不同的方法在已知 PAH 基因突变的家系中，可进行包括携带者在内的基因诊断和产前诊断。新生儿筛查试验目前仍以细菌抑制法 (Guthrie 试验 ) 为主，采集生后 3 天新生儿足跟血，滴于滤纸片。筛查阳性者，测定血 Phe 浓度确诊。

PKU 的防治重在早期诊断，及时防治。本病是新生儿筛查疾病中的代表性疾病之一，多数国家已实施。我国许多大中型城市也已开展，有的省市已列入母婴保健法实施细则中，但普及面尚有待提高。防治上主要通过限制苯丙氨酸的摄入，包括素食餐、低动物蛋白、特制奶粉等，可有效减低智力损害，系统治疗的患儿，智力多数正常。新生儿血 Phe 浓度持续高于 360 － 600 μ M 时 , 应接受饮食治疗。非经典型 PKU 单纯用饮食限制疗法难以奏效。因此饮食治疗前，必须明确区分经典型和非经典型。对于患经典型 PKU 的妇女，可能导致母源性 PKU ，未接受饮食治疗的经典型 PKU 的孕妇中，约 90 ％的胎儿会出现智低、小脑、先心、发育不良等损害，称之为母源性 PKU 。怀孕前接受系统的低 Phe 限制疗法也可有效地减低对胎儿的损害。对难治性 PKU 妇女，有建议取夫妇双方配子进行体外受精后，植入替代母亲子宫内妊娠，以避免母源性 PKU 的危害。一种来自植物的苯丙氨酸氨基裂解酶 (PAL) 可在肠道中保留较长时间的活性，降解从食物蛋白中获得的 Phe ，而用于治疗 PKU 。目前正尝试利用基因工程技术生产药用 PAL 。肝移植治疗 PKU 不是常用手段。

【遗传咨询】

PKU 严格遵守常染色体隐性遗传的规律。按西方国家平均发病率 1/10,000 计算， PKU 基因频率为 0.01, 杂合子频率约为 0.02 。近亲结婚是本病发病率升高的主要原因。许多患者是由于突变等位基因的复合杂合子所引起，而不是由于突变等位基因的纯合子引起。

2. 非经典型 PKU

非经典型 PKU 殖贫裥?PKU ，约占 PKU 的 1 ％，主要因缺乏四氢生物喋呤 (BH4) 引起。 BH4 的缺乏是由于二氢生物喋呤 (BH2) 的生物合成缺陷，或二氢生物喋啶还原酶 (DHPR) 缺乏后 BH4 再生障碍所致。 BH4 是 PAH 、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶等的辅因子，其缺乏除 PKU 的症状外，也因脑组织中两种神经递质多巴胺和组织胺的减少引起相应的神经系统损害。约 60 ％的生物喋呤代谢障碍是因 6-pyruvoyl- 四氢生物喋呤合成酶 (6-PTS) 缺乏所引起，其余多因 DHPR 酶缺乏所致，也有因 GTP 环水解酶 (GTP-CH) 缺乏的报道。

6 － PTS 缺乏症主要为神经系统受损症状，表现为手臂和大腿肌张力增高、躯干活动受限、易激动、吞咽困难、高热、癫痫发作、震颤、智力发育障碍等。新生儿筛查时发现婴儿高苯丙氨酸血症和尿液、脑脊液异常生物喋呤代谢，部分病例血 Phe 水平可正常。属常染色体隐性遗传，基因定位于 11q22-23 ，已报道数种基因突变引起的酶缺乏。目前对 6 － PTS 缺乏症尚缺乏有效的治疗，可试用 BH4 、左旋多巴、 5 －羟色胺等替代治疗方法，改善症状。

GTP － CH 缺乏症症状与 6 － PTS 缺乏症相似，已报道 3 例病例。属常染色体隐性遗传，基因定位于 14q22 。测定肝组织 GTP － CH 酶活性可诊断。口服生物喋呤可用作替代治疗。

DHPR 缺乏症约占持续高苯丙氨酸血症患儿的 0.5% 。 DHPR 是促进 BH4 再生的酶，其缺乏可继发 PAH 、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶等酶的缺乏，导致高苯丙氨酸血症、多巴及 5 －羟色胺缺乏等，叶酸代谢也受影响。其临床损害较严重，表现为进行性神经变性。 DHPR 基因定位于 4p15.3 ，靠近 亨廷顿氏病 的基因位点，该基因编码分子量为 25,744 ，由 244 个氨基酸组成的蛋白质。已鉴定一些碱基置换、插入或缺失突变导致的酶缺乏。通过测定白细胞或红细胞 DHPR 酶活性可明确诊断。可用干血片法测定酶活性，用作新生儿筛查试验。早期诊断并严格限制饮食中 Phe 浓度，可取得一定疗效，同时补充 5 －羟色胺、左旋多巴、叶酸等，补充 BH4 无疗效，因不能进入 BH2 的再生循环。