家族性高胆固醇血症（ Familial Hypercholesterolemia, FH）( OMIM 143890 ) 是一种常染色体显性遗传性疾病。杂合子和纯合子都发病。是脂质代谢单基因疾病中最常见且最严重的一种, 又称LDL受体病或高脂蛋白血症IIa型。就全世界范围的流行率而言，FH是欧美、南非等国家最常见的遗传病之一。多数人群中纯合子频率约为1/100万，杂合子频率一般不低于1/500。在心梗的存活者中，杂合子频率约为1/20。

该病的发病机制是细胞膜表面低密度脂蛋白受体 (LDLR)基因突变，导致LDLR缺如或异常，体内低密度 脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高。过量的LDL-C沉积于吞噬细胞和其它细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致心血管疾病的发生。

【临床表现】

本病最特征的临床表现为血 LDL-C水平增高、黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。杂合子血浆胆固醇浓度通常是正常人的2～3倍，纯合子则较正常人高6～8倍。前者介于300 mg/dL～400mg/dL，而后者介于600mg/dL～1,200mg/dL。但也有些杂合子患者LDLC增高不明显。纯合子的临床表现比杂合子严重得多。

血浆 LDL-C 水平增高促使胆固醇在身体其它组织沉着。沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为FH的特有表现；在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见，但并非所有FH患者都会出现。胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。纯合子在10岁以前即可出现，杂合子多在30岁后出现。角膜弓不是FH的特有表现，也可见于其它类型的高脂血症。

纯合子 FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺 动脉主干易发生严重的动脉粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在30岁以前死于心血管疾病。受体缺如的纯合子预后更差。男性杂合子30～40岁就可患冠心病，女性杂合子的发病年龄较男性晚10年左右。

FH患者常出现反复性的多关节炎和腱鞘炎，主要累及踝关节、膝关节、腕关节和近端指间关节，抗炎药物不能抑制。

FH患者的临床表现取决于其基因型，非遗传因素也对其有影响。FH基因型与表现型的关系比较复杂，即使带有相同突变，甚至属于同一家族的个体其临床表现差异也较大。另外，非遗传因素如高龄、男性、吸烟、饮食等也可显著影响LDL水平，增加冠心病的发生。在多数地区，来自不同FH家族的病例其突变形式各异，然而在某些地域或文化相对隔离的人群中，大多数FH由相同的LDLR基因突变引起，被认为是祖先效应(founder effect)的结果。

【诊断与防治】

对于大多数病例而言，根据血浆胆固醇和甘油三酯浓度、常染色体显性遗传家族史，

结合肌腱黄色瘤等特征性临床表现即可初步作出临床诊断。需与 FH相鉴别的是多基因高胆固醇血症，后者血浆胆固醇仅轻度升高，出现时间晚，不伴肌腱黄色瘤，一级亲属中不表现显性遗传。 对于少数伴有血浆甘油三酯浓度升高的FH患者，尚需与家族性混合性高脂血症相鉴别。大约有10％～15%的病例，单从血浆总胆固醇或LDL-C水平难以明确，FH的确诊要依靠 LDLR功能测定和LDLR基因的检测。

鉴于FH发病率高，危害性大（尤其纯合子），尚无特效治疗方法。产前诊断有利于及时施行选择性人工流产、引产，防止先天缺陷儿的出生。现有的产前诊断方法主要包括：胎儿血胆固醇浓度测定、LDLR功能测定、以及从基因水平检测LDLR的缺陷。

对于FH的治疗主要包括饮食治疗和药物治疗。饮食疗法的目的是降低血浆LDL－C浓度。低胆固醇、低脂肪、高碳水化合物的饮食方案有助于降低血浆TC和LDL-C的浓度。 b -羟基- b -甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂是治疗FH的首选药物。常用的此类药物为他汀类如洛伐他汀（Lovastatin）、辛伐他汀（Simvastatin）、普伐他汀 （Pravastatin）等。由于胆固醇在肠内吸收后再回到合成胆固醇的器官肝脏，胆酸吸收药物如cholestyramine的使用可以（1〕使胆固醇从体内排出，从而降低血浆胆固醇水平；（2〕血循环中胆固醇水平的降低可以刺激肝脏细胞LDL受体生成的增多，但肝细胞间胆固醇水平的降低也会刺激肝细胞胆固醇合成的增多。两种的结果只能使血浆胆固醇降低15%～20％。胆酸吸收药物与能通过抑制HMG－CoA降解酶活性从而降低胆固醇的合成药物（如Lovastatin）联合使用可以增强疗效。胆固醇合成的降低可以促使LDL受体的生成。这样的综合性疗法通常可以使杂合子患者的血浆胆固醇水平降低到正常人水平。另外，几种不同作用机制的降脂药联合应用或与纤维酸衍生物类药物（吉非罗齐、安妥明等）合用可增强疗效，使血浆LDL-C水平下降30%～50%。

FH患者早期就可患冠心病和广泛的动脉粥样硬化，多死于心血管疾病，未得到有效治疗的纯合子很难活到成年。虽然饮食、药物、血浆LDL分离、肝移值等昂贵的治疗方法可延长患者的生命，但预后不佳，尤其对于纯合子而言。因此，准确的 产前诊断 能早期为父母决定是否保留患儿提供信息，是预防FH的重要手段。

对 FH有效的预防重点是查出携带者，早期治疗，对家系成员进行婚育指导，并对高危胎儿进行产前检测。主要的检测对象为FH家族成员，父母已生过一个FH纯合子以及FH 高发地区的人群。对产前诊断发现的FH纯合子胎儿建议进行人工流产。

【遗传咨询】

FH是常染色体显性遗传，杂合子患者的每一个子女的患病风险都为50％。纯合子患者症状较杂合子严重。纯合子患者的子女100％都患病。向病人及家属解释家族性高胆固醇血症的临床表现、发病特点及严重后果；帮助分析各类基因型的再发风险率；建议有家族史孕妇行产前诊断，并帮助提供诊断方法，将病人及家属介绍到社会团体，给予支持性遗传咨询。