脆性 X 染色体是指在 Xq27 ～ Xq28 带之间的染色体呈细丝样，导致其相连的末端呈随体样结构。由于这一细丝样部位易发生断裂。故称脆性部位（ fragile site ）。将 Xq27 处有脆性部位的 X 染色体称为脆性 X 染色体 (fragile X chromosome), 简称 fra(x), 因此所导致的疾病称为脆性 X 染色体综合征（ fragile X syndrome ） ( OMIM 309550 ) 。大量资料表明， fra(x) 的发生率约占 X 连锁智能发育不全的病人的 1/2 ～ 1/3 ，在一般男性群体中，其检出率为 1.8/1000 。其发生率仅次于先天愚型（唐氏综合征）。

其发生原因是由于脆性 X 智力低下基因（ FMR1 ） 5' 非翻译区遗传不稳定的（ CGG ） n 三核苷酸重复序列，（ CGG ） n 在正常人中约为 8 ～ 50 拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者增多到 52 ～ 200 拷贝，同时相邻的 CpG 岛未被甲基化，称为前突变 (premutation) 。前突变者无或只有轻微症状。女性携带者的 CGG 区不稳定，在向后代传递过程中拷贝数逐代递增 ( 即动态突变 ) ，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性中， CGG 重复数目达到 200 ～ 1000 拷贝，相邻的 CpG 岛也被甲基化，称为全突变 (full mutation) 。几乎所有患者不表达或只有低表达的 FMR1 mRNA ，从而出现临床症状。这是动态突变的典型疾病之一。

另一种位于 Xq28 的 FMR2 基因的动态突变导致脆性 E 智力低下症，与该基因 5' 非编码区的 GCC 重复片段有关，正常重复数目为 7 ～35 ，前突变为 130 ～150 ，全突变为 230 ～750 。

【临床表现】

其典型的特征为中度到重度的智力障碍，巨睾丸（ 50% 患者睾丸体积达 30 ～ 50ml ，正常值为 20ml ）、大耳朵、语言障碍、智力低下，智商（ IQ ）为 0 ～ 50 。由于女性有两条 X 染色体，多为携带者，其中 2/3 智力正常， 1/3 有轻度智力低下。

【诊断与防治】

根据本病典型的临床症状可基本作出诊断。利用染色体核型分析，可对脆性 X 综合征进行确诊。脆性 X 染色体的检出率受培养基成分和时间的影响。去除培养基中的叶酸或添加诱变剂有利于检出。女性杂合子的检出率随年龄而降低。利用 Southern 杂交或扩增片段长度多态性 (AFLP) 检测方法可对脆性 X 综合征作出准确的基因诊断和产前基因诊断。 FMR1 基因编码蛋白的特异性抗体检测 FMRP 蛋白，也是脆性 X 综合征诊断的常用方法。

目前本病尚无有效疗法， 产前诊断 和选择性流产是本病预防的主要手段。

【遗传咨询】

本病属 X 连锁显性遗传病，也是常见的染色体病之一。家系分析时，与本病相关的非经典孟德尔遗传方式包括动态突变、基因组印迹和遗传早现，要特别注意本病前突变的传递方式。表型正常的男性传递者的前突变基因传递给女儿时，重复片段不变或减少，而无临床症状的前突变女性携带者在传递给下一代时，重复数目明显增加，后代可出现男性患者。通常前突变发生动态扩增为全突变的概率约 80 ％，前突变的重复数目越多，女性配子减数分裂过程中动态扩增的可能性越大，即越容易产生全突变。这一规则在产前诊断和遗传咨询中非常重要。

例如一个男性前突变与正常女性所怀胎儿，如果是男胎，不会有患病风险；如果是女胎，则只能是前突变携带者，不会是全突变患者。如果该女性携带者将来与正常男性结婚后，他们所怀男胎则有可能出现全突变患者。假定前突变动态扩增为全突变的概率为 80 ％，则有 1/2 × 80 ％＝ 40 ％的概率生育男性患胎，而只有 10 ％的概率生育正常男胎。同理可推断，他们所怀女孩，有 40 ％概率为全突变携带者， 10 ％概率为完全正常女性。由于 X 染色体选择性失活，约 30 ～ 50 ％的女性携带者也有临床症状。本病嵌合体 ( 即同时存在前突变和全突变者 ) 的男性出现智力低下的风险与全突变女性携带者相同。